Bioelectronics @ TU Delft

Een perfecte match, vond de Delftse start-up Nowi de Nijmeegse chipmaker Nexperia. Maar die nieuwe eigenaar is in Chinese handen. Dat doet, met alle zorgen over het Chinese bezit van technologie, alarmbellen afgaan. Kan de overname doorgaan?

Michael Persson

De Volkskrant, 7 december 2022, 05:00

Wie bij Nowi in Delft binnenkomt, voelt de dubbele opwinding van een start-up die al groot aan het worden is. Op een kast bij de ingang staan de prijzen en oorkondes die ze als beginnend innovatief bedrijf hebben gewonnen, daartegenover staat al een soort historische vitrine met de eerste prototypen van hun uitvindingen. Het lab ziet eruit als een hobbyzolder, met op een werktafel een printplaat aan een wirwar van snoertjes, verbonden met kastjes met blauw oplichtende cijfers en golvende grafiekjes, maar daarnaast zit een groepje medewerkers te vergaderen over toekomstige miljoenenorders. Er gebeurt van alles tegelijk.

‘We waren op een moment gekomen dat we een nieuwe stap moesten zetten’, zegt Simon van der Jagt (32), een van de twee oprichters van het bedrijf. ‘De overname komt precies op tijd. Er komt een fase in je bedrijf dat je zelf de grootste belemmering bent om je ambities te verwezenlijken. Die fase zijn we nu voorbij.’

Drie weken geleden trok Van der Jagt de champagne open, hier in het bedrijfsverzamelgebouw in de buurt van de Technische Universiteit Delft. Nowi, een door hem en studiegenoot Omar Link in 2016 opgerichte start-up die chips ontwerpt die hun energie uit de omgeving halen en daardoor geen batterijen nodig hebben, werd toen overgenomen door de in Nijmegen gevestigde chipproducent Nexperia. Los van de financiële klapper – de overnamesom loopt in de miljoenen – betekent dit dat Nowi kan gaan doen wat altijd de bedoeling was: op grote schaal ‘energie-oogstende’ chips produceren en wereldwijd verkopen. about:blankhttps://acdn.adnxs.com/dmp/async_usersync.html

Alleen: Nexperia is in handen van Chinezen. Van der Jagt had er wel even bij stilgestaan, maar hij concludeerde dat het overkomelijk was. ‘Het was gewoon een perfecte match. Nexperia heeft het mondiale verkoopnetwerk dat we nodig hebben. Hun hoofdkantoor staat in Nijmegen, veel mensen die er werken komen nog van Philips. In de praktijk is het nog steeds Nederlands. Inhoudelijk zagen we geen problemen.Al weet je in deze tijden dat zoiets in de beeldvorming gevoelig kan liggen.’

Anderen zien wel problemen. Het bedrijfje wordt meegesleurd in de maalstroom die aanzwelt over alles wat met chips en China te maken heeft. En dus rinkelen nu alarmbellen rond Nowi en Nexperia.

‘We moeten onze blootstelling aan dat gevaar terugbrengen’

Het is begonnen in oktober, toen de Verenigde Staten een verbod afkondigden op de export van bepaalde chipmachines naar China. Sindsdien staat Nederland, dat met ASML de belangrijkste chipmachinemaker ter wereld herbergt, onder zware druk om dat ook te doen. Ook belangrijk is de Europese Chips Act van vorige week, een miljardenplan om meer chips in Europa te gaan maken, om zo minder afhankelijk te worden van China. Intussen worden sommige lidstaten onrustig. De Duitse regering probeert de overname te blokkeren van een Duitse chipproducent door een Zweeds bedrijf waarachter Chinezen schuilgaan. De Britse regering besloot, op aandringen van Amerikaanse politici, dat Nexperia zich moet terugtrekken uit een pas aangekochte fabriek in Wales.

Nu gaan er binnen de VVD stemmen op om ook de overname van Nowi door Nexperia terug te draaien. ‘Zo’n Chinese overname van een Nederlandse chipontwerper gaat recht in tegen dat waar we in Europa aan werken’, aldus Europarlementariër Bart Groothuis.

Het was allemaal leuk en aardig, China als werkplaats van de wereld, maar nu de wereld ineens ontdekt dat in die werkplaats cruciale dingen worden gemaakt en China ook de rest van de wereld als werkplaats gaat gebruiken, is de lol eraf. China heeft de wereld aan zich geketend, is de vrees. ‘Die afhankelijkheid kan als wapen worden gebruikt’, zegt Groothuis. ‘We moeten onze blootstelling aan dat gevaar terugbrengen. En ja, dat kost soms misschien geld. Geopolitiek moet je vooraf inprijzen.’

Daartoe wil hij de Veiligheidstoets Investering, Fusie en Overnames (Vifo) in stelling brengen. Dat is een nieuwe wet die nog niet helemaal klaar is, maar met terugwerkende kracht tot september 2020 moet gelden.

Toen Nexperia in 2016 werd verkocht, kraaide er geen haan naar de nieuwe eigenaar. Voor 2,75 miljard euro ging de Nederlandse chipmaker, een afsplitsing van chipmaker NXP die weer een afsplitsing was van Philips, naar twee Chinese investeringsmaatschappijen. Die verkochten het in 2018 aan Wingtech Technologies, een aan de beurs van Shanghai genoteerd bedrijf dat mobiele telefoons maakte maar graag meer met chips wilde gaan doen. Ongeveer 30 procent van de Wingtech-aandelen is in handen van regionale investeringsfondsen, die gelieerd zijn aan de overheid. Grootaandeelhouder is Zhang Xuezheng, destijds apetrots dat hij een stuk van het oude Philips had gekocht. In 2020 werd Zhang, bijgenaamd Mr. Wing, benoemd tot ceo van Nexperia. Forbes schat zijn vermogen op 1,3 miljard euro. Hij is 47 jaar, heeft een gezin in de VS en, zo blijkt uit gegevens van de Kamer van Koophandel, een huis in Vinkeveen.

‘Wing is de controlerende aandeelhouder vanWingtech, zegt Charles Smit, oud-Philipsman en nu de Nederlandse directeur van Nexperia, in zijn kantoor in Nijmegen. ‘Die andere aandeelhouders zien we niet, horen we niet, willen we ook niet zien. Die investeringsfondsen hebben allemaal misschien een paar procent, maar treden niet gecoördineerd op. Ze hebben ook geen stemrecht.’ Mr. Wing heeft weliswaar een visie op ‘de markt, het prijsbeleid, inhouse- en outhouseproductie’, maar dat zijn bedrijfseconomische grootheden, zegt Smit. ‘Dit is Nexperia. Niet Wingtech. Dit is Nederlands, niet Chinees. Dat zijn twee verschillende werelden.’

Maar die werelden liggen voor de buitenwacht niet zo ver uit elkaar als Smit denkt. Twee weken geleden verordonneerde de Britse regering dat Nexperia een vorig jaar aangekochte fabriek in Wales van de hand moet doen. De nationale veiligheid zou in gevaar zijn. De Britse minister van Economische Zaken ziet Nexperia toch vooral als een Chinees vehikel, niet een Nederlands bedrijf. De achterdocht werd alleen maar versterkt door de reactie van Beijing. Een woordvoerder van het Chinese ministerie van Buitenlandse Zaken zei dat ‘de Britten de rechten en belangen van Chinese ondernemingen moeten respecteren’. Smit: ‘Er is een verdrag tussen China en het Verenigd Koninkrijk, dat investeringen van bedrijven van deze twee landen beschermt. Hoewel de investering in Newport door Nexperia is gedaan, kan onze aandeelhouder Wingtech zich op dat verdrag beroepen.’

De gewraakte Newport Wafer Fab is de grootste fabriek van halfgeleider-wafers, het basismateriaal van chips, in het Verenigd Koninkrijk. Nexperia produceerde die al in Hamburg en Manchester, maar was op zoek naar uitbreiding. Toen Newport in 2019 in de problemen kwam, wierp Nexperia zich op als redder in nood. Het ging er wafers laten maken en kreeg 14 procent van de aandelen. Toen de fabriek bleef aanmodderen en afspraken niet nakwam, kocht Nexperia ook de andere 86 procent. ‘Dat was met instemming van de regering van Wales en daar was Londen ook bij’, zegt Smit. ‘We hebben in de fabriek geïnvesteerd, we hebben de salarissen verhoogd, we hebben de pensioenen hersteld. Ze zijn daar echt blij met ons.’

Er leek geen vuiltje aan de lucht. Totdat een Amerikaanse groep Republikeinse Congresleden dit voorjaar een brief stuurde aan president Joe Biden en de fabriek in Wales onder de aandacht bracht. Nexperia wordt daarin ‘een entiteit met stevige banden met de Volksrepubliek China’ genoemd. ‘We dringen er met klem op aan dat de regering alle noodzakelijke middelen gebruikt om deze overname te voorkomen.’ Hoofdondertekenaar is Michael McCaul, een politicus die een regio rond de Texaanse hoofdstad Austin vertegenwoordigt, waar nogal wat halfgeleiderindustrie gevestigd is.

McCaul suggereert twee dreigementen: dat Amerikanen geen spullen meer leveren aan de fabriek in Wales, of dat het Verenigd Koninkrijk van de ‘witte lijst’ van buitenlandse investeerders wordt gehaald, die het mogelijk maakt dat Britse bedrijven zonder belemmeringen in de VS kunnen investeren.

De Amerikaanse spierballendiplomatie leidt tot een onderzoek door Londen. Twee conclusies: de fabriek zou ingewikkelder samengestelde halfgeleiders kunnen gaan maken, een techniek waarmee de Chinezen dan aan de haal zouden kunnen gaan. En: de eventuele Chinese werknemers van de fabriek zouden weleens geheimen kunnen pikken van omliggende bedrijven in Newport. Dus luidt het advies: terugdraaien die overname.

‘Zijn onze medewerkers in Wales opeens spionnen geworden?’

‘We hebben daarop garanties geboden dat we absoluut geen samengestelde halfgeleiders gaan maken’, zegt Smit. ‘Maar wat moeten we met dat tweede verwijt? Zijn onze medewerkers in Wales opeens spionnen geworden van een vreemde mogendheid? Hoe zien ze dat eigenlijk voor zich? Dat ze in het café gaan zitten om anderen geheimen te ontfutselen en door te sluizen naar China? Als dit het denken is van de overheid, maak ik me grote zorgen.’

De Britten, die sinds dit jaar een nieuwe wet hebben die overheidsingrijpen mogelijk maakt, blijken onvermurwbaar. Ze reageren niet eens op de verdediging. Smit: ‘Ze zijn hier nooit geweest om te praten, en ook niet in Newport. Nu moeten wij dus verkopen, onder toezicht van de Britse overheid. Het is pure onteigening.’

Hij laat zien wat Nexperia, dat sinds de Chinese overname flink is gegroeid, eigenlijk maakt. Frummeltjes die eruitzien als de rubberkorrels van een ouderwets kunstgrasveld. ‘Het zijn geen ingewikkelde chips. Het zijn transistors, diodes, dingen die in elk huishoudelijk apparaat zitten. Paar cent per stuk. We verkopen er 100 miljard per jaar. De innovatie zit in de productiesnelheid en dat we ze steeds dunner en kleiner ontwerpen. Niet in de toepassing.’

De chips van Nexperia zijn in zekere zin de schroefjes en moertjes van een elektrische schakeling. Geen hogeschooltechnologie. Toch, zegt Groothuis, wil je die niet kwijt. ‘Zo zijn we ook de zonnepanelen kwijtgeraakt. Ook een commodity, zeiden ze, die moeten we zo goedkoop mogelijk laten maken. En nu? Nu zijn we helemaal afhankelijk van China. Daar moet je veel strategischer over denken. Tot nu toe was ons optreden gebaseerd op casuïstiek. Je moest bewijzen dat er kennis weglekte en dan kon je pas achteraf optreden. Ik zeg liever vooraf: ik weet niet precies hoe het zit, maar de dreiging is er. China heeft een revisionistische houding tegen de liberale wereldorde, en is daartoe extraterritoriaal actief. Dus moet ook die overname van Nowi teruggedraaid worden.’

Voor Nowi kwam Nexperia als een geschenk uit de hemel. Ze hadden al wat prototypen van hun chips gebouwd en een eerste chip voor sensoren wordt nu in grote aantallen in Taiwan gemaakt: het afgelopen jaar kwam de miljoenste uit de machine. Maar hun droom – overal chips die hun energie uit warmte, licht of zelfs radiogolven in de omgeving halen – vergde een partij die al vertrouwd werd, die al klanten had. ‘Jaarlijks worden 15 miljard batterijen weggegooid in het soort producten waar wij een alternatief voor bieden’, zegt Van der Jagt. ‘Onze ambitie is om al dat afval te voorkomen.’

‘Het is een idee dat ze op een vernuftige manier hebben vormgegeven’, zegt Wouter Serdijn, hoogleraar micro-elektronica in Delft wiens sectie hofleverancier is van Nowi-personeel. ‘Het was een beetje houtje-touwtje toen ze begonnen, maar ze gingen met wat van onze net afgestudeerde of gepromoveerde chipontwerpers aan de slag en hebben met hun unieke kennis en kunde mooie energiezuinige toepassingen ontwikkeld.’

Na hun start in 2016 klopten ze eerst aan bij Nederlandse durfkapitalisten. Disruptive Technology Ventures, van onder anderen Ad Scheepbouwer (voorheen TPG) en Ronald Prins (oprichter computerbeveiligingsbedrijf Fox-IT), financierde in twee tranches ruim 10 miljoen euro. Van der Jagt: ‘Maar voor de volgende stap hadden we meer nodig dan 10- of 20 miljoen. En wilden echt groot worden.’

‘Je moet in massaproductie zien te komen om de belofte van goedkope chips te kunnen waarmaken’, zegt Ivo de la Rive Box. Hij had een slimme thermostaat ontwikkeld en kon energiezuinige chips goed gebruiken. Hij liet Nowi een prototype bouwen, zorgde voor de cashflow waarmee de start-up kon overleven en gaf tips aan de beginnende ondernemers – zoals dat gaat in start-upland. ‘En voor volume kom je al snel in China uit.’

Nowi heeft weliswaar een paar slimme octrooien vastgelegd – hun geheim zit in het aantal componenten op de chip, waardoor er minder externe, relatief grote en dure componenten nodig zijn, en in het algoritme waarmee de chip zich aanpast aan de omgeving – maar toch ziet Van der Jagt niet het gevaar dat de Chinezen er met het Hollandse intellectuele eigendom vandoor gaan. ‘De kennis zit hier, in deze hoofden. We zitten hier in Delft, we blijven hier in Delft, we investeren hier, we dragen hier bij aan het economische ecosysteem. En dit is niet te vergelijken met ASML. Dit is echt een andere tak van sport.’

Investeerder Prins, die in zijn eerdere werk waarschuwde voor Chinese invloeden, zegt dat het risico niet al te groot is dat China er nu met de chips vandoor gaat. ‘Nowi is verkocht aan een Nederlandse entiteit die valt onder de Nederlandse wetgeving. Bovendien waren wij maar een minderheidsaandeelhouder. In die zin hadden we er niet zo veel over te zeggen.’

‘Als je wil doorgroeien, kom je snel bij niet-Europese partijen terecht’

Er waren wel andere gegadigden, zeggen bronnen, maar die waren minder serieus. Adviseur De la Rive Box: ‘Er is een fundamenteel probleem: in Europa wordt 40 procent van de harde octrooien van de wereld bedacht, terwijl slechts 10 procent van het durfkapitaal hiervandaan komt. Die kloof betekent dat als je wil doorgroeien, je snel bij niet-Europese partijen terechtkomt.’

Wat ook hielp, zeggen bronnen, is dat het bod van Nexperia heel genereus was. ‘Als investeerder wil je gewoon cashen.’

Los van de zakelijke kant zegt Van der Jagt ook persoonlijk geen problemen te hebben met een indirect Chinese eigenaar. Hij is ervan overtuigd dat handel goed is voor de wereld. ‘Ik denk dat het beter is om connecties te hebben dan dat iedereen zich terugtrekt op zijn eigen eiland.’

Europarlementariër Groothuis, die vroeger als cyberspecialist bij het ministerie van Defensie werkte, wuift het allemaal weg. ‘Typisch Nederlandse naïviteit. Alle kennis die we hier opbouwen en in Chinese handen valt, lekt op een gegeven moment weg.’ En dat het geen staatsbedrijf is doet er niet toe, zegt hij. ‘China heeft sinds 2017 een wet die alle Chinese bedrijven en ingezetenen verplicht om zo nodig te spioneren voor de overheid en op elk verzoek data over te dragen.’

Volgens Duco de Boer van advocatenkantoor Stibbe is het echter maar de vraag of de wet Vifo gebruik kan worden om de overname terug te draaien, zoals Groothuis wil. ‘Deze bevoegdheid bestaat alleen als er een redelijk vermoeden is dat de transactie risico’s voor nationale veiligheid tot gevolg kan hebben. Economische belangen zoals het weglekken van kennisvermogen en intellectueel eigendom zijn niet genoeg.’

Groothuis denkt dat het toch moet kunnen. ‘Het is ook een kwestie van politieke wil.’

Serdijn: ‘Ik denk dat je altijd alert moet zijn, maar dat het in dit geval wel meevalt. De kennis zit echt vooral in de hoofden. En die hoofden zitten in Delft. Nowi wilde een volgende stap zetten. Als je niet in een nichemarkt wilt zitten, dan kom je hierop uit. Ik zie eerlijk gezegd niet hoe ze het anders hadden moeten doen.’

Chronische pijn en depressie zijn alle twee aandoeningen waarvoor medici wanhopig op zoek zijn naar nieuwe, doeltreffende behandelmogelijkheden. Tiago Costa werkt daarom aan een nieuwe, gerichte neuromodulatie behandeling voor depressie, op basis van gefocust ultrageluid. Zo kan hij precies het deel van de hersenen behandelen dat aandacht nodig heeft, terwijl de rest met rust wordt gelaten.

Al sinds zijn middelbareschooltijd droomde Tiago Costa van een carrièrepad waarbij hij zijn horizon voortdurend kon blijven verbreden. Met robotica in gedachten koos hij voor een studie elektrotechniek. Maar hij belandde in de Verenigde Staten waar hij zich specialiseerde in microchips voor de interactie van ultrageluid met biologische weefsels. Nu werkt hij in de Bioelectronics-groep van de TU Delft aan de volgende generatie elektroceutica (zie frame). “Toen ontmoette ik neurochirurg Dirk de Ridder, die me vertelde dat ze naarstig op zoek zijn naar nieuwe behandelmogelijkheden voor depressie,” zegt hij. “Omdat het bij depressie om een netwerk van meerdere hersengebieden gaat, is het een perfecte match met gefocust ultrageluid.”

Hersenstimulatie

Een op de zeven mensen ontwikkelt ooit een klinische depressie. Velen zullen afdoende baat hebben bij psychotherapie of antidepressiva. Voor de 30 procent met zogenoemde therapieresistente depressie rest de optie tot behandeling met behulp van hersenstimulatie. “De twee beste, niet-invasieve behandelvormen stimuleren hersenactiviteit met gebruik van stroom of magnetisme,” zegt Costa. “Maar de resolutie ervan is zeer beperkt. Ze stimuleren een groot hersenvolume waarin dan, min of meer per ongeluk, iets gebeurt dat een positief effect heeft.”

Het invasieve alternatief is het implanteren van elektrodes, diep in de hersenen. Dit heeft een veel meer lokaal effect, maar heeft als nadeel dat er slechts één enkel punt gestimuleerd kan worden. Costa: “Eenmaal uitontwikkeld vergt gefocust ultrageluid een eenmalige, veel minder invasieve operatie waarbij we alleen door de schedel heen hoeven te dringen, niet de hersenen zelf. Vanaf die ene locatie kunnen we dan kiezen welke kleine hersengebieden we willen stimuleren. Dat betekent ook dat we de behandeling kunnen aanpassen als de hersenen zich herorganiseren.”

Omdat het bij depressie om een netwerk van meerdere hersengebieden gaat, is het een perfecte match met gefocust ultrageluid

Gericht geluid

Een bril helpt je ogen met het focussen van licht op de retina achter in je oog. En met een vergrootglas kan je een kampvuur starten door zonlicht op een klein punt te concentreren. Gefocust ultrageluid werkt ongeveer hetzelfde, maar dan met geluid – dat makkelijk door weefsel dringt – in plaats van met licht. Het focuspunt kan heel klein zijn, ongeveer een halve millimeter in diameter. Dat komt overeen met het stimuleren van zo’n tien- tot twintigduizend hersencellen. Dat is een factor duizend minder dan haalbaar met de huidige best-in-kind ultrageluidtechnieken van buiten de schedel.

Een minuscule transducer zet elektrische energie om in geluid, dat alle richtingen op gaat.  Op Costa’s microchips zitten heel veel van zulke transducers in een rasterpatroon. “Door elke transducer elektronisch op exact het juiste moment te activeren kan ik kiezen waar de geluidsgolven samenkomen,” zegt hij. “Sommige transducers zullen iets eerder geactiveerd worden omdat deze geluidsgolven iets verder moeten reizen, andere wat later. Omdat het allemaal elektronisch geregeld is kunnen we elke soort ‘lens’ maken die we willen, en het geluid dus op elke mogelijk plek in de hersenen focussen.”

We stimuleren niet alleen de hersenen, we meten ook de reactie ervan en van de patiënt.

Stimuleren en uitlezen

Gefocust ultrageluid is slechts een deel van de oplossing. “We moeten ook betrouwbaar hersensignalen kunnen meten die wijzen op een verschillende staat van de depressie,” zegt Costa. “Daarmee bepalen we of we de bundel op een plek focussen waar die een positief effect heeft, of dat we hem op een andere plek moeten richten. Zo kunnen we de behandeling aan de individuele patiënt aanpassen.”

De onderzoekers meten de hersenactiviteit met behulp van EEG, en ze proberen daarin patronen te herkennen. Beide technologieën – voor lezen en stimulatie – integreren ze in een enkel apparaatje dat onder de schedel komt te zitten, maar nog boven op de buitenste beschermlaag van de hersenen (de dura). Een tweede apparaatje, boven op de schedel, dient als draadloze zender.

Essentiële samenwerking

Er zullen nog veel hobbels genomen moeten worden voordat dit tot een technologische doorbraak in de gepersonaliseerde behandeling van depressie kan leiden. De uitdagingen hierbij zijn zowel technisch van aard (zoals miniaturisatie, de accu, data compressie) als medisch (wat is de doel-hersenactiviteit, en weefselcompatibiliteit?). Het UPSIDE-consortium bestaat dan ook uit heel veel verschillende disciplines: van bio-elektronica tot neurochirurgie, en van hersen-machine interfaces tot psychiatrie.

Costa’s rol hierin is om de best-mogelijke chips voor de behandeling van depressie te ontwikkelen. Aan de ene kant betekent zijn multidisciplinaire focus dat hij minder tijd overhoudt voor puur micro-elektronicaonderzoek. Maar hij realiseert zich ook dat hij hierdoor grotere systemen kan conceptualiseren, en dat creativiteit juist daar bloeit waar verschillende disciplines convergeren.

Gefocust ultrageluid is als een schroevendraaier, geschikt voor de behandeling van allerlei hersenziekten.

Elektroceutica

Neuronen zijn de fundamentele bouwstenen van de hersenen en het zenuwstelsel. Ze communiceren door middel van bio-elektriciteit. Zo sturen ze de bewegingen en regelen ze de ademhaling en allerlei biologische processen. Elektroceutica zijn draagbare, implanteerbare en injecteerbare biomedische apparaten die met de zenuwbanen van het menselijk lichaam interageren, door middel van elektriciteit of anderszins. Het is een nieuwe klasse van therapeutica die de potentie hebben om bepaalde ziektes zeer gericht, omkeerbaar en levenslang te behandelen. Bij bepaalde neurologische aandoeningen en autoimmuunziekten worden er al successen mee geboekt.

(Veel) meer dan depressie

De chip zal mogelijk meer dan alleen depressie kunnen behandelen. “Het is als een schroevendraaier, en kan mogelijk nuttig zijn in de behandeling van veel verschillende hersenziekten,” zegt Costa. Daarnaast ontwikkelt hij ook chips waarmee ze juist precies willen uitzoeken hoe ultrageluid op celniveau neuronen activeert. Samen met collega’s van zijn onderzoeksgroep heeft hij plannen om een klein bio-meetlab op te zetten waar ze beide soorten chips willen testen op levend weefsel, zoals cellen en plakjes van hersenen.

Zijn ultieme droom is om bij te dragen aan een compleet instituut, met elektrotechnici, natuurwetenschappers, werktuigbouwkundigen, zelfs lucht- en ruimtevaarttechnici, en daarnaast ook biologen, neurowetenschappers, noem maar op. Costa: “Het zal gescheiden laboratoria hebben, maar slechts één kantine en één plek met koffiemachines. Stop verschillende disciplines langdurig bij elkaar en er komen mooie dingen uit.” Het is zijn manier om het maximale te halen uit de vruchtbare grond bij de raakvlakken tussen disciplines, en om zijn eigen horizon te blijven verbreden.

Physicians are desperate to find new and effective treatment options for chronic pain and depression. Tiago Costa is developing a novel targeted neuro-modulation treatment for depression, using focused ultrasound. His goal is to treat only brain areas that need attention, leaving other parts of the brain undisturbed.

Ever since middle school, Tiago Costa wanted a career that would allow his horizons to expand constantly. He first chose electrical engineering, originally having robotics in mind, but ended up in the USA specialising in ultrasound microchip technology for biological interfaces. After that he joined the Bioelectronics Group at TU Delft.

Costa said he wanted to help build the next generation of electroceuticals (see frame) at TU Delft: “This is where I met neurosurgeon Dirk de Ridder, who told me that depression is badly in need of additional treatment options. Depression is attributable to a network of many brain regions, and I immediately realised it is a perfect match for treatment with focussed ultrasound.”

Stimulating the brain

One in every seven people will develop a major depressive disorder over the course of their life. For many, symptoms improve with psychotherapy or drugs (anti-depressants). For the 30% of people with so-called treatment-resistant depression, there is another option called brain stimulation therapy. Costa: “The best two non-invasive such treatments use electricity or magnets to trigger brain activity. However, they are lacking in resolution, so they stimulate a large part of the brain. It’s kind of accidental that they make something positive happen.”

The invasive alternative uses electrodes implanted deep inside the brain. Costa said that such electrodes have a much more localised effect, but they can only treat a single spot: “Focused ultrasound, once completely developed, should be a one-time and much less invasive procedure, as we only need to penetrate the skull, not the brain. This allows the stimulation of many small volumes of brain, which can be subsequently chosen at will. The treatment can also be adapted to a changing brain.”

Many brain regions influence depression, so it’s a perfect match for focussed ultrasound

Targeted sound

We are all familiar with lenses for focusing light. One example is spectacles that help to form a clear image on the retina. Another is a magnifying glass that allows you to start a campfire by focussing sunlight on a small spot. Focused ultrasound works in a similar way, focussing sound – which can penetrate tissue easily – into a small spot. That spot can be as small as half a millimetre in diameter, stimulating roughly ten to twenty thousand brain cells. It’s about a thousand times fewer cells than those stimulated by conventional state-of-the-art out-of-skull ultrasound.

Ultrasound is typically generated by a transducer that converts electrical energy into a sound wave, travelling in all directions. Costa’s microchips hold many such tiny transducers within a matrix: “By controlling electronically the exact time each transducer fires, I can choose where all these waves collide. Typically, some transducers will fire a bit sooner, because their sound waves must travel a bit further, while others fire somewhat later. We can change everything on the fly, creating arbitrary ‘lenses’ and focussing the sound at chosen locations within the brain.”

We stimulate a brain, but also measure its response and the patient’s response.

Stimulating and reading

Costa said that focussed ultrasound is only part of a solution. “We also need to measure brain signals reliably, and use these to identify patterns that indicate different states of the disease. Only then can we measure if we have steered a beam to the correct location, for a positive impact, or if we need to steer it somewhere else. Then we can fit the treatment to each individual patient.”

The researchers will use EEG to measure the electrical activity of the brain, identifying patterns in these data. Technologies for both reading and stimulation will be integrated into a single device, which will be implanted underneath the skull but on top of the outermost protective layer of the brain (the dura). A second device, outside of the skull, will serve as a wireless transmitter.

Collaboration is essential

Many challenges still lie ahead before this becomes a technological breakthrough, offering a personalized treatment for depression. The challenges are both technical (e.g. miniaturisation, power supply, data compression) and medical (e.g. what brain activity should we aim for, and what is the tissue compatibility?). That’s why the international UPSIDE consortium hosts many disciplines, from bioelectronics to neurosurgery and from brain-machine interfaces to psychiatry.

Costa’s main role in this endeavour is to build best-in-kind chips for the treatment of depression. On the one hand, his multidisciplinary focus means that he cannot be as involved in pure microelectronics research as he would like to be. But he also realises that a wider vision allows him to conceptualise bigger systems, and that creativity is fostered where various disciplines converge.

Focussed ultrasound is like a multitool, suitable for many brain diseases.

Electroceuticals

Neurons are the fundamental units of the brain and nervous system. They communicate through bioelectricity – controlling breathing and motion and steering many biological processes. Electroceuticals are wearable, implantable, and injectable biomedical devices that interact with the neurological pathways of the human body – through electricity or other means. They are a new class of therapeutic agents that have the potential to become highly targeted, reversible, and one-stop solutions to lifelong medicine for selected diseases. Electroceuticals have already been shown to be effective in the treatment of certain neurological and auto-immune diseases.

(Much) more than depression

Costa said that the chip might be suitable to treat more than just depression: “These chips are like a multitool, and could potentially treat a large variety of brain diseases.” He also develops chips to study how exactly ultrasound activates neurons at the cellular level. Together with colleagues within his department, Costa has plans to build a small bio-measurement lab, where they can test chips on living tissue such as cells and brain slices.

Costa’s big dream is to contribute to the creation of an entire institute, involving people from electrical engineering, applied sciences, and mechanical or even aerospace engineering, as well as biologists, neuroscientists, and others. Costa: “This institute should have separate labs, but only one canteen and a single location for coffee machines. It’s by spending lots of time together that things happen.” That’s just one way in which Costa keeps pushing the boundaries at the interfaces between disciplines, and expanding his own horizons.

Om te begrijpen hoe de hersenen werken, moeten we begrijpen hoe elk onderdeel, van neuron tot hersengebied, in wisselwerking staat met de rest van de hersenen en met de buitenwereld. Dankzij een subsidie van 21,9 miljoen euro vanuit het programma Zwaartekracht, van het ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap, kan een landelijk consortium hier nu nader onderzoek naar doen. Het doel van dit onderzoek is het ontwikkelen van principes, apparaten en methodes om met deze interacties rekening te houden en zo meer te begrijpen over hersenaandoeningen, maar ook stemmingen, emoties en dwangneigingen. 

Het onderzoeksproject heet ‘The Dutch Brain Interfaces Initiative en wordt geleid door onderzoekers van de Radboud Universiteit Nijmegen. De TU Delft zal bijdragen aan het ontwikkelen van computermodellen, en de microfabricage-technologie voor de ontwikkeling en validering van closed-loopbesturing voor neurale protheses. Die protheses kunnen ons verloren zintuigen en controle teruggeven, waardoor we letsels kunnen omzeilen en een ongekende reeks hersenaandoeningen kunnen behandelen, waardoor doven, blinden, verlamden en geestelijk gehandicapten weer een betere kwaliteit van leven zullen krijgen. 

Uiteindelijke toepassingen van het meerjarige onderzoek zijn bijvoorbeeld het gebruik van Deep Brain Stimulation op patiënten met motorische en psychiatrische stoornissen, het ontwikkelen van Brain-Computer interfaces die communiceren mogelijk maken voor mensen die niet kunnen praten en het inzetten van visuele implantaten voor slechtzienden en blinden. Frans van der Helm en Wouter Serdijn leiden de Delftse kant van het onderzoek. Frans van der Helm: ‘Het menselijk brein is de ultieme technische uitdaging voor ingenieurs. Het is mooi om met onze technische achtergrond en technische mogelijkheden bij te kunnen dragen aan een beter begrip van, en een betere interactie met het menselijk brein.’

Het Dutch Brain Interfaces Initiative is de combinatie van enerzijds een platform met computer-, software- en hardware-elementen, gericht op het vergemakkelijken van manipulaties met gesloten lus op lange termijn, en anderzijds hersenmonitoring in een naturalistische omgeving, met een neurowetenschappelijk onderzoeksprogramma met 3 hoofddoelstellingen: het begrip van de algemene principes van hersendynamica te vergroten, strategieën te ontwikkelen om die dynamica en de cognitieve functie die zij ondersteunt te beïnvloeden, herstellen of verbeteren én de neurale basis van gedrag onder naturalistische omstandigheden te begrijpen.

Het consortium is breed en divers, en maakt gebruik van de expertise op het gebied van Nederlandse neurowetenschappen, neurotechnologie en computerwetenschappen van de Radboud Universiteit, het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, de TU Delft, het ErasmusMC Rotterdam, de Universiteit van Utrecht, de Universiteit van Amsterdam, de TU/Eindhoven en de Universiteit Twente. Het consortium is een spin-off van het Neurotech.NL initiatief, het netwerk van Nederlandse neurowetenschappers en neurotechnologen dat zich richt op het uitvoeren van cutting edge fundamenteel onderzoek en het vertalen daarvan in oplossingen die de samenleving ten goede kunnen komen.

A blogpost in Open Neurosurgery by Dr. Vasiliki (Vasso) Giagka, PhD, Assistant Professor of Bioelectronics, Technical University Delft, The Netherlands

 “Neurotechnology is defined as the assembly of methods and instruments that enable a direct connection of technical components with the nervous system”  [1]

Neurotechnologies usually comprise components that interface directly with tissue, such us electrodes for electrical stimulation or neural recording, LEDs for optogenetics, ultrasound transducers for ultrasound neuromodulation. These are driven by custom-designed, miniaturized electronics who give the system its intelligence. Communication between modules for power and data transfer is usually necessary and can be either wireless or via wired connections. Additional modules, that operate online or offline, run algorithms that allow for automated or user-defined therapy adjustment, and implement safety and security features. All these come together into a single device or, more often, a multi-device system. However, neurotechnologies are much more than this. They require careful consideration, already during the design phase, of how the device will be used by the patient, how often, what is considered user friendly and what not, what is acceptable by the patient and what isn’t. They require careful testing, often during timeframes that are too long to be realistic (decades) and in conditions that are either not fully representative (in a lab) or raise ethical questions (in vivo). Neurotechnologies can be invasive or non-invasive, but even fully implantable systems include external components to give the system some form of programmability. Implantable neurotechnologies, in particular, require very careful consideration of the implantation site and procedure, as well as a clear plan for explantation when the need arises.

The development of neurotechnologies requires, if not mastering, at least being acquainted with, a wide range of scientific disciplines. Usually, electrical engineering is at the core of the hardware development, i.e. for all electronics (analog or digital circuits, and microsystems technology). Specialization in computer science enables software or AI-related developments. Physics and material science are relevant for neural interfaces. Mechanical engineering backgrounds lend themselves to studying the mechanical behaviour of neurotechnologies. Biomedical engineering studies are usually broader, and, given enough expertise, allow a broader overview of the different types of applications. Neuroscience guides the basic understanding and therapy at the research phase, neurosurgery is essential for an effective implantation and explantation technique, while the clinical perspective will guide the translational path.

It is therefore of paramount importance that, neurotechnologists (here I am using this term to cover all STEM disciplines involved in the device development) talk to neuroscientists, neurosurgeons and clinicians to be able to appreciate challenges related to how their developed technology will be used in practice. They need to understand the anatomy, physiology, but also the application scenario, e.g. how a technology will be used, for how long, what is the implantation procedure that will be followed, what type of measurements/indications are being looked at during a surgery, what is the expected body reaction to the implantation process. In addition, for clinical translation, how the patient is experiencing living with the assistive technology, how user-friendly it is made, what is its desired versus expected lifetime, are all aspects that should not be overlooked.

This dialogue, however, often proves to be more challenging than expected. Engineers and clinicians often learn to speak different languages; engineering is a more deterministic world; take as an example the design of a neural interface for the peripheral nerves: when the length of an implant is designed to be 6 millimetres, it will be always 6 millimetres +/- some micrometres. If we make hundreds of these, all will have very similar characteristics. We can make transistors with features that are as small as tens of micrometers, with a deviation in the nanometer range. We can work (measure or generate) signals in the GHz or even THz range (that is nanoseconds or picoseconds), with extreme accuracy. Body time constants, on the other hand, are far below this, usually in the hundreds of microseconds or milliseconds range. The length of a “6-millimetre long” nerve (the same nerve) can, in fact, be anywhere between 3 to 9 millimetres, varying among individuals. The diameter of a nerve can vary widely among individuals as well. I have often found that this difference in perception creates miscommunication and misunderstandings, even though two committed scientists are trying to effectively convey their message to the other side, what the other side is in fact receiving is something else; this message will be interpreted or seen via their own lenses, filtered through their way of thinking.

For all these disciplines to work together constructively and effectively, we must create environments and possibilities for the different disciplines to get exposed to the other side. Not only by talking, but by doing. By participating in a lab experiment, or following a day’s/week’s long work. In some industries this is done by what is called shadowing: a new colleague gets a glimpse of different roles in the company by being the “shadow” of a more experienced worker in another domain. This helps exposing the unspoken reality, helps the shadow appreciate the challenges the other side is facing, appreciate their daily rhythm, what is important or priority for them. In this way the shadow becomes a more competent communicator, thereby unleashing the potential of this collaboration.

We can learn from this approach. We must educate newer generations of neurotechnologists in a multi-disciplinary environment, but with enough focus on the core discipline. Only after having acquired enough depth and focus on one’s more traditional discipline should we then broaden up, reach out to other disciplines and start this constructive discussion, always remaining loyal to our original discipline. In such a setting, relevant disciplines will be influenced by each other, leading to a constructive dialog, a fruitful environment where neurotechnology will flourish.

“For all these disciplines to work together constructively and effectively, we must create environments and possibilities for the different disciplines to get exposed to the other side. Not only by talking, but by doing.”

Dr. Vasiliki (Vasso) Giagka Tweet

Last but not least, all neurotechnologists should be educated regarding neuroethics. How sensitive data that are being retrieved from our bodies are being handled, who owns these, how they are being processed and stored, for how long, who can access these, are all very relevant and important questions that raise big ethical issues and need to be thoroughly discussed as neurotechnologies become more and more common and advanced.

Biography 

Vasiliki (Vasso) Giagka (PhD) is Assistant Professor of Bioelectronics at the Technical University Delft (TU Delft), The Netherlands and group leader at Fraunhofer Institute for Reliability and Microintegration IZM, Berlin, Germany.
Dr. Giagka was born in Athens, Greece, in 1984. She received the M.Eng. degree in electronic and computer engineering from Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece, in 2009. She then moved to London to join the Analogue and Biomedical Electronics Group at University College London, UK from where she received her PhD degree in 2014. In 2015 she joined the Implanted Devices Group at University College London, UK, as a research associate.

She currently, since September 2015, holds an assistant professor position at the Bioelectronics Group at Delft University of Technology, Delft, The Netherlands, and since September 2018 she is also leading the group Technologies for Bioelectronics, at Fraunhofer Institute for Reliability and Microintegration IZM, Berlin, Germany. Between her two affiliations, she is carrying out research on the design and fabrication of active neural interfaces. In particular, she is investigating new approaches for neural stimulation and wireless power transfer, as well as, implant miniaturization, microsystem integration, packaging and encapsulation to meet the challenges of bioelectronic medicines.

FIND OUT MORE ABOUT DR. VASILIKI GIAGKA

References 

1. Müller O, Rotter S. Neurotechnology: Current Developments and Ethical Issues. Front Syst Neurosci. 2017;11

OpenNeurosurgery aims to promote open science in neurosurgical practice

OpenNeurosurgery.com is moderated by Sadaf Soloukey, PhD student within CUBE, the Center for Ultrasound Brain Imaging @ Erasmus MC

Wereldwijd onderzoek naar oorsuizen (tinnitus)

Veel mensen hebben last van een continu geluid in hun hoofd. Tinnitus heet dat. Omdat er eigenlijk nog te weinig bekend is over de oorzaken, is er een wereldwijd onderzoek gestart onder de noemer ‘Tinnitus House’. De hoop is dat er uiteindelijk een remedie wordt gevonden.

Tinnitus wordt ook wel oorsuizen genoemd. Al is die laatste omschrijving een understatement, want de geluiden die sommige mensen horen zijn vergelijkbaar met een vrachttrein die door je hoofd raast. Tinnitus hoor je in een stille ruimte, maar ook met oordoppen op. Dan lijkt het alsof er toch geluid is, maar die waarneming komt van binnenuit. Die geluiden heb je in alle vormen: van zacht tot hard, van hoog tot laag, van continu tot af en toe, in één oor of in beide oren.

Eén op de drie volwassenen ervaart in het dagelijks leven wel eens een duidelijke toon in een oor gedurende een aantal seconden. Ook de zogeheten ‘disco-tinnitus’ is je wellicht bekend: als je oren een tijdlang zijn blootgesteld aan veel lawaai, is er eenmaal in de stilte een ruis of fluittoon te horen in je oren. Uiteindelijk komt hierna gelukkig bij de meeste mensen het gehoorsysteem weer tot rust en dan verdwijnen de geluiden. Echter, veel blootstelling aan harde geluiden kan ertoe leiden dat de ruis of fluittoon permanent te horen blijft.

Overgevoeligheid voor geluid

Heb je last van een van onderstaande vormen van overgevoeligheid voor geluid? Dan kun je ook last hebben van tinnitus.

• Misofonie. Extreme hekel aan specifieke geluiden, zoals bijvoorbeeld blaffende honden of smakgeluiden.
• Hyperacusis. Mensen die hieraan lijden zijn overgevoelig voor vaak hoge harde geluiden die als onaangenaam en pijnlijk worden ervaren. Denk aan gillende kinderen, of een alarm dat afgaat.
• Phonofobie: Hardnekkige, abnormale en niet-realistische angst voor geluid. Deze mensen zijn bang dat normale geluiden hun gehoor beschadigen

Tinnitus is zelden te behandelen

Wat iemand met tinnitus dus hoort, zijn schijngeluiden. Die ontstaan doordat het gehoororgaan of de zenuwbanen – zonder dat er geluiden zijn – signalen doorgeven die in de hersenen de betekenis ‘geluid’ krijgen. Waardoor ontstaat zoiets?

• Beschadigingen in het laatste gedeelte van het gehoororgaan of veranderingen in de zenuwbanen of hersenen kunnen een oorzaak zijn.
• Ook spiertjes rond het oor die zich samentrekken of problemen in het middenoor kunnen voor tinnitusklachten zorgen.
• Andere mogelijke oorzaken zijn afwijkingen aan de bloedvaten in het hoofd en een hoge bloeddruk, die een kloppend of tikkend geluid in het ritme van de hartslag veroorzaken

Tinnitus Retraining Therapy (TRT)

Tinnitus Retraining Therapy (TRT) is één van de weinige wetenschappelijk onderbouwde therapieën voor tinnitus en overgevoeligheid voor geluid. Je leert het hinderlijke geluid van het oorsuizen naar de achtergrond te drukken door het als een normaal geluid te beschouwen waarmee gewoon te leven is. Het maakt gebruik van het feit dat je hersenen ook in staat zijn om bijvoorbeeld het zoemende geluid van een koelkast te negeren.

Deze therapie wordt onder andere aangeboden bij audiciens als Beter Horen en Schoonenberg Hoorsupport.

Gehoorverlies bij tinnitus

Naast de irritante geluiden hoort bij tinnitus ook vaak gehoorverlies. En nog vervelender: tinnitus is helaas zelden te behandelen met geneesmiddelen of een medische ingreep. Klachten kunnen wel wat worden verminderd door de aandacht voor de geluiden in het hoofd te verplaatsen naar bijvoorbeeld andere geluiden.

Hoortoestel met tinnitusmaskering

Er zijn hoortoestellen op de markt die een ruis of andere prettige geluiden genereren, zoals bijvoorbeeld geruis van de zee. Heb je behalve tinnitus ook last van behoorlijk gehoorverlies boven een bepaalde waarde (de audicien kan dit meten), dan kan dit een uitkomst zijn. Een nadeel van de maskering, is dat je hierdoor niet went aan je eigen tinnitusgeluid.

Wereldwijd tinnitusonderzoek

Omdat er eigenlijk nog te weinig bekend is over tinnitus is er een wereldwijd onderzoek gestart onder de noemer ‘Tinnitus House’. Dit onderzoek wordt uitgevoerd door de Stichting BrainInnovations onder supervisie van de Technische Universiteit Delft in samenwerking met de Universiteit van Regensburg (Duitsland), Trinity College Dublin (Ierland) en de University of Otago (Nieuw-Zeeland) en mede gefinancierd door de Stichting TinnitusFree. Het doel is om het tinnitusonderzoek een nieuwe dimensie te geven door (big) data-analyse systematisch te testen met klinische trials.

Meewerken aan het onderzoek naar tinnitus?

Heb je last van tinnitus en wil je meewerken aan dit onderzoek? Op de site van Tinnitus House is meer informatie te vinden over tinnitus en over dit onderzoek. Ook kun je je daar abonneren op hun nieuwsbrief.

Meer informatie over tinnitus vind je ook in het boek Eerste hulp bij oorsuizen van Olav Wagenaar.

Bij openhartoperaties in het Erasmus MC wordt het hart rondom bemeten met geavanceerde elektrodes uit Delft. Hoe verloopt die samenwerking op zoek naar hartritmestoornissen?

Read in English

• In 2021 kwamen er negen Medical Delta-hoogleraren bij. Dat zijn professoren met een aanstelling aan een academisch ziekenhuis (LUMC of Erasmus MC) en aan de TU Delft. Dat bracht het totaal van MD-hoogleraren naar 22. Kennelijk een succesformule. Hoe werkt zo’n dubbelaanstelling in de praktijk? Dat is de achterliggende vraag in deze miniserie onderzoeksportretten.

Aan de elektrodes in de vitrinekast is de technische ontwikkeling van de laatste twintig jaar af te lezen. De oudste ziet eruit als een soort kleine douchekop waar vier kabels uitkomen die eindigen in aangeschroefde stekkers van het formaat computermuis. Die gebruikte Natasja de Groot bij haar promotieonderzoek in Leiden naar hartritmestoornissen. De nieuwste elektrode is een flinterdun stripje waaraan drie meter meerlaagse flatcable zit bevestigd om de 192 kanalen tegelijkertijd uit te lezen. Die kabel werd in Delft gemaakt in de groep bio-elektronica van prof.dr.ir. Wouter Serdijn (faculteit Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica).

Een dag niet gedanst is een dag niet geleefd, vindt cardioloog-elektrofysioloog prof.dr. Natasja de Groot (Erasmus MC). In een vorig leven volgde ze een opleiding tot klassiek balletdanseres aan de balletacademie in Amsterdam. Maar toen blessures na tien jaar haar droomcarrière dwarsboomden, besloot ze naar het atheneum te gaan. Bij de biologielessen werd ze zodanig gegrepen door de werking van het hart dat ze besloot geneeskunde te gaan studeren in plaats van astronomie. Als kind wilde ze overdag danseres worden en ’s avonds astronaut. Het werd: cardioloog.

Tijdens haar medicijnenstudie ontwikkelde De Groot met haar gevoel voor patronen en ritmes een interesse in hartritmestoornissen – een wijdverbreide maar slecht begrepen aandoening. Een hart kan te snel slaan – tot wel 300 slagen per minuut – te langzaam, of zelfs een slag overslaan. “Meestal begint het met boezemfibrilleren, een paar seconden tot een paar minuten. Dan melden de meeste mensen zich met klachten bij de dokter”, aldus De Groot.

Dat kan iedereen overkomen, en de kans erop neemt toe met de leeftijd. Maar helaas is de interventie van ‘ablatie’ (beschadigen van hartweefsel om ongewenste geleiding te stoppen) maar matig effectief. Daarnaast zijn er onbegrepen methoden (zoals prikkelen van het oor) die hartritmestoornissen welswaar aanwijsbaar verminderen, maar waarvan het mechanisme niet bekend is. Er is kortom nog veel onduidelijk over hoe precies de levenspuls over en door het hart trekt. Vandaar dat De Groot zich de taak heeft gesteld om “de elektrische eigenschappen van het hart te kwantificeren.” Want daar begint alles mee.

Nieuwsgierig blijven
Ze doet dat sinds eind vorig jaar als Medical Delta-hoogleraar met een aanstelling aan zowel het Erasmus MC als aan de TU Delft. Ze heeft een onderzoeksteam met artsen, ingenieurs, een bioloog, een dierenarts, een klinisch technoloog en zelfs een astronoom. “Een leuk groepje vakidioten”, noemt ze haar team vertederd. “Iedereen heeft zijn eigen passie, maar ze vinden het ook allemaal leuk om bij een ander te kijken. Ze houden van wetenschap en ze blijven nieuwsgierig.” Ze beschrijft een cyclus waarin betere meetinstrumenten leiden tot betere metingen, betere analyses en betere vraagstellingen waarvoor weer betere instrumenten nodig zijn. “Zo houden we elkaar een beetje bezig.”

^{De elektrode met 192 contactpuntjes en de meerlaags platte kabel bij een modelhart op ware grootte. (Foto: Guus Schoonewille)}

De meetcampagne begon in 2010. Ze kreeg toen hartchirurgen zover dat die bij iedere openhartoperatie op acht vastgestelde posities rondom het hart gedurende vijf seconden een speciale elektrode tegen het hart hielden voor de opname van de elektrische signalen. De laatste versie van de elektrode telt 192 contactpuntjes met onderlinge afstand van 2 millimeter. Dat zijn dus ruim 1.500 verschillende ECG’s per patiënt. Inmiddels zijn meer dan duizend patiënten zo bemeten en vormen ze samen een heel diverse groep. Sommigen hebben aangeboren hartfalen of hartritmestoornissen, anderen weer niet. Je kunt hooguit zeggen dat er bij iedereen wat aan het hart mankeerde. Uit de tienduizenden signalen heeft De Groot inmiddels wel de conclusie getrokken: “Elk hart is elektrisch uniek.”

“We rijden naar Delft”
Om betere grip te krijgen op al die data besloot ze dat ze de geleidingssnelheid wilde weten tussen meetpunten, want verschillen in de geleidingssnelheid bepalen hoe de stroompuls, die zoals wellicht bekend in de sinusknoop begint, zich over het hart verspreidt. Namelijk: via de weg van de minste weerstand. Ze nam contact op met collega-hoogleraar prof.dr.ir Ton van der Steen – natuurkundige en ultrasound-expert, en Medical Delta-hoogleraar van het eerste uur. Wist hij iemand die zulke berekeningen kon maken? Na een paar telefoontjes veerde hij op. “Kom op”, zei hij. “Trek je jas aan. We rijden naar Delft.”

Daar maakte ze kennis met prof.dr.ir. Alle-Jan van der Veen. Bij de afdeling micro-elektronica van de Elektrotechniek, Wiskunde en Informatica (EWI) had hij expertise opgebouwd over signaalbewerking voor communicatie en astronomie. Hoewel cardiologie heel wat anders is dan telecom, zijn de onderliggende wiskundige modellen vergelijkbaar: een signaal dat van A naar B loopt. Uit de ECG-signalen kon Van der Veen de geleidbaarheid ter plekke berekenen, een grootheid die onder meer de geleidingssnelheid bepaalt. De lokale geleidbaarheid van het hartweefsel wordt weergegeven in een kleurenkaart. Op sommige plekken treedt er een verstoring in de geleiding op die met zwarte blokjes wordt weergegeven. Dat kan duiden op littekenweefsel.

Al snel kwam prof.dr.ir. Wouter Serdijn (EWI) erbij voor verfijndere elektrodes. “Dat is geen rocket science”, zegt hij daar nu over. “Vaak kun je iemand uit een andere discipline al snel helpen met de bestaande stand van de techniek. Dat was toen een contactstripje en een meerlaags flexprint kabel voor de 192 signalen.”

Gezamenlijk onderzoek
In 2015 dienden de drie samen met een celbioloog prof.dr. Bianca Brundel uit Amsterdam UMC een onderzoeksaanvraag in bij CVON (Cardiovasculair Onderzoek Nederland, onderdeel van de Hartstichting) voor de opname en analyse van de bio-elektrische signalen van het hart. Dat is vooralsnog fundamenteel onderzoek naar de activatiepatronen van het hart. Wat is normaal en wat afwijkend?

Uiteindelijk moet het onderzoek leiden tot een beter meetinstrument voor diagnose om vast te stellen hoe ernstig de hartritmestoornissen zijn, en liefst ook naar een effectievere behandeling dan nu beschikbaar is.

Net als de elektronica de medische vraagstelling aanscherpt, gebeurt het omgekeerde ook. De drie meter flatcable is in praktijk best onhandig en de kabel pikt ook allerlei stoorsignalen op. Serdijn werkt er daarom samen met promovenda Sampi Rout aan een belangrijke verbetering van de aansluiting van de elektrode. Geen 192 draadjes meer naar de elektrode, maar slechts twaalf omdat een chip 16 signalen terugbrengt tot één. En 12 x 16 = 192. Twaalf draadjes passen binnen de omvang van een katheter, vertelt Rout, net de elektronica voor de signaalverwerking. Die miniaturisering biedt het perspectief van multikanaals signaalopnamen van het hart aan de binnenzijde via de lies, wat de methode inzetbaar zou maken voor verbetering van de diagnose.

^{Promovenda Sampi Rout werkt bij EWI aan de multiplexing van 16 signalen naar 1 om het aantal draden naar de elektrode te verminderen. (Foto: Jos Wassink)}